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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

专家学者激辩“元宇宙”：是概念还是技术？应拥抱还是远离？******

　　中新网北京12月7日电 (记者 孙自法)近一段时间以来，“元宇宙”议题引发广泛关注与热议。近日在北京举行的2021人工智能合作与治理国际论坛“元宇宙未来治理前瞻”主论坛上，人工智能及相关领域专家学者线上线下“云聚”清华大学，聚焦元宇宙是概念还是技术、应拥抱还是远离、元宇宙(虚拟世界)和本宇宙(现实世界)如何关联等热点话题，以圆桌论坛形式展开学术激辩和争鸣。

　　元宇宙或把人类带进一个超历史空间

　　中国社科院哲学所科技哲学研究室主任、科学技术和社会研究中心主任段伟文研究员认为，人类目前为自己构建的技术世界建立在赛博物理空间(CPS)之上，不论是否称为元宇宙，下一步如果继续以信息和数据作为构建世界的关键路径，将会是整合多种新技术而产生的新型虚实相融的互联网应用和社会形态。

　　亟待深入思考的是，元宇宙的构想与构建具有超越性，可能会把人类带进一个超历史空间。这个空间不仅仅涉及现实、虚拟及扩展现实等感知体验世界，更是一个超越现实与虚拟体验，涉及符号/象征、想象等观念和意义创造的世界。

　　他说，未来，对元宇宙的监管和治理可能面临的不是单一维度的技术体系——唯一的大写的元宇宙帝国，而是一个多维整合的技术体系——多样化的元宇宙共和国或多种微世界的联合体。对元宇宙的治理应有前瞻性的考量。

　　首先，涉及符号/象征和想象层面时，要赋予其充分的自由创造空间，不应急于出台一套标准化的制度体系，而应强调在自我意识基础上的自主管理和自我控制。

　　其次，应该看到，不论元宇宙以何种技术路径实现，都发生于地球、社会和人自身之上，故促进人的可持续性、社会的可持续性(如团结与沟通)、自然的可持续性应成为元宇宙治理的基本价值诉求。

　　其三，要对元宇宙可能导致的颠覆性社会价值伦理冲击展开深入研究。人一直生活在其用技术构建的世界里，元宇宙可能是技术世界的未来版本。不论元宇宙是否成真，在当前的技术路径下，最为突出的问题是数据正在替代信息成为新的技术世界的基础设施——数据就是人的行为，而元宇宙的构建似乎不能不基于对数据无时不刻无处不在的监测。这亟待我们从自然、社会和个人的维度对此技术路径展开反思和讨论，以形成包括元宇宙在内的深度科技化未来的新的社会契约。

　　元宇宙虚实相融未来面临诸多风险

　　在清华大学新闻学院新媒体研究中心执行主任沈阳看来，元宇宙是虚实相融的新世界，元宇宙实现了对时空的拓展，其未来面临着诸多风险，如虚拟人的归属问题、虚拟人的责任困境、人机交互下个人认知异化和行为异化等。

　　当前，元宇宙整体发展处于初级阶段，其技术应用还处于低级层次。对于元宇宙的治理，可以采取边调研边发展边治理，确保不出现重大风险，又能积极推进元宇宙产业发展。近期可在现有的制度、法律、政策框架内来讨论，将当下的治理抓手落实在个人权力和利益关系层次。

　　沈阳表示，未来元宇宙治理需建立在充分调研的基础上，经过多元主体的社会大讨论，实现发展与治理的平衡，避免一刀切式的治理框架。要在发展过程中发现问题、分析问题、解决问题，实现精准式的动态治理。

　　联合国开发计划署助理驻华代表张薇指出，随着元宇宙概念被广泛关注，迫切需要从各个角度全面审视元宇宙可能引发的未来治理问题，包括政治经济、国际关系与全球治理、伦理、立法、监管等，从而建构一个公正、开放、负责任、向善、可持续的虚拟世界。她强调，全球尚有37%的人口没有接入或使用互联网，相较于元宇宙的治理问题，数字化的加速和颠覆性技术带来的更迫切、更现实的挑战依然是数字鸿沟。

　　应该善用虚拟/增强现实远离元宇宙

　　“元宇宙相关的若干概念目前在科学上十分不清晰并有误导性。”联合国教科文组织人工智能伦理特设专家组成员、中国国家新一代人工智能治理专委会委员、中国科学院自动化研究所曾毅研究员将自己的主要观点概括为：善用虚拟/增强现实，远离元宇宙。

　　曾毅赞同虚拟现实和增强现实扎根现实，对现实通过虚拟和增强进行扩展和辅助人类对现实的认知，因此在善用的理念下适度使用是合适的。他认为，元宇宙在字面上表示有“宇宙的宇宙”“超越宇宙”之意，如果认为需要去塑造元宇宙，就应当与现实世界高度关联并不能完全脱离现实世界，一旦失去了这种关联，元宇宙就失去了根基。

　　他还认为，面向人类的“数字孪生”概念也不具备科学合理性。孪生一方面强调相似性，另一方面本质上是完全不同的两个人，无法对应到同一个实体。此外，目前的人工智能并不能克隆人类到数字系统中，人工智能目前也没有真正的理解能力、意识和真正的自主性，因此以数字孪生的愿景建构虚拟智能体模糊和混淆了人与人工智能的界限，而目前的人工智能只是一个看似智能的信息处理的工具，目前技术的发展远无法支持“数字孪生”。

　　曾毅特别强调，当“元宇宙”相关基本概念、愿景和应用仍然看似有重大风险时，尤其不应当将青少年推向这个未知的空间。首先，目前对元宇宙这一概念的刻画还相当不扎实；其次，在通用人工智能还未到来之时，互联网、人工智能所存在的所有风险就足以使人类社会受到巨大冲击，由于“元宇宙”基于现代网络与人工智能技术发展，其风险将会在此上基础上叠加；最后，从文化背景看，虚拟和现实世界，都是历史产物。重塑虚拟社会，历史不可磨灭。在虚拟平台进行共治，文化互鉴和互信是重要的“基础设施”。

　　“从技术角度来看，当我们许诺给全球公众和政治系统概念的时候，在提出经经得起科学推敲的基础理念前提下，要考虑技术可行性和社会应用合理性。完全脱离真实世界重塑的新概念会将人类带向真正的生存风险。”曾毅说。

　　元宇宙应以人为本强化现实世界

　　微软(中国)首席技术官(CTO)韦青称，每个人对元宇宙有不同的理解。元宇宙应该以人为本，应该用来强化现实世界，而非替代物理世界，不能让人们沉迷于虚拟世界。越来越多的人发现，虚拟空间与真实空间都需要治理，都需要有秩序。但什么是好的治理，目前仍没有明确的答案，需要人类社会一起达成共识。在数字社会发展过程中，数字鸿沟是一个很大的挑战。“我们的技术向前迈进的同时，不能落下一部分人。面对新技术，我们需要有足够的信心认为技术能够为人类的美好生活做出贡献”。

　　《元宇宙通证》作者之一余晨认为，创造的虚拟世界都可以被视为元宇宙，虚拟并不可怕。纵观人类历史，就是一个由实入虚的过程。元宇宙及现代社会很多问题的根源在于很多人混淆了符号和其所指的对象、混淆了拟像与真实。虚拟空间需要秩序，也需要治理。对于新技术可能的威胁，不能与之前的技术进行简单的归纳和类比，毕竟人工智能技术可能不需要拥有意识就足以毁灭人类，人们往往低估了新技术的次生危害。原则上技术是中立的，但技术是人性的“放大器”，对新技术的治理应该是动态的过程。“元宇宙给我们带来创造价值可能性的空间，我们需要将恶的部分排除，将善的部分留下”。

　　英伟达中国区Omniverse负责人何展说，元宇宙是一个概念，而非一项技术。由于近年来许多数字技术的出现、落地和爆发，元宇宙这一概念被广泛讨论。确切来讲，元宇宙是包括人工智能、机器视觉、物理仿真模拟、高性能计算等许多技术的融合，进而形成虚实交融的新业态。元宇宙之“元”，代表客观存在的世界与人的主观意识、意愿和谐共处，需要服务于真实世界。比如开发点餐机器人，帮助人们针对喜好推荐合适的食物，过去几十年，大多数人已经率先体验了虚拟世界带来的红利。但有趣的是，如果能够区分现实世界和元宇宙之间的不同，人们往往会选择从锻炼自身做起优化自己的现实生活，实现虚实之间的平衡。

　　“我们在元宇宙中的身份，不仅只是代表一个人的虚拟身份，而是一个集合。”Bilibili up主籽岷认为，当前，许多人可能不清楚正在使用的就是元宇宙，或者根本不了解这一概念。他认为，对元宇宙概念的理解，主要是基于虚拟与现实技术的讨论。从虚拟世界和现实世界的关系来看，虚拟世界目前是一个雏形，而现实世界是已成型的，开发虚拟世界旨在用其帮助现实世界。例如，在虚拟世界中进行模拟培训和学习(如消防演习)，是对现实世界发展进步的促进，并且希望多方可以合作，使用元宇宙来帮助需要帮助的人，实现他们的理想。特别是B站上的青少年群体，对他们的人生发展，职业规划起积极意义。还有那些贫困地区的人口，也应该降低门槛，积极把他们纳入到元宇宙中来。因此，未来元宇宙和现实世界将会是互相依存和促进的关系。

　　人工智能和区块链艺术家宋婷认为，元宇宙不是物理宇宙的替代品，数字艺术也不是物理艺术的替代品，基于数字孪生的新文化在元宇宙中大有可为。她希望产业界能够继续开发可编程的、具有拓展性的艺术空间，从而使元宇宙能够赋能人的创造力，而不是减少创造力。元宇宙使得艺术家可以与全世界的同行们交流，不受地理的限制。而由于区块链技术让每一笔交易都可见，所以信用在元宇宙非常重要。

　　2021人工智能合作与治理国际论坛由清华大学主办、清华大学人工智能国际治理研究院承办，国际支持机构为联合国开发计划署，“元宇宙未来治理前瞻”是三场主论坛之一。参加该论坛专家学者表示，赛博空间已经与现实世界的既有秩序、组织和结构形成了张力、也对现实世界的治理提供了全新维度的挑战。这些张力和挑战已经引起了人性挑战、社会撕裂、政治动荡、金融风险等一系列问题，并仍在酝酿新的隐患。因此有必要重新审视目前分散但有联系的各个虚拟空间对现实世界的冲击。虚拟空间中缺乏制度共识和构建、虚拟空间和现实世界制度的冲突，已经成为下一代互联网迫切需要解决的议题。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）